一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰诊疗稽核研究成果所的 van Zeijl 近期对卵巢癌的（原先）基本功能抗生素进行时了支配系统综述，撰文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有数万人亡于卵巢癌，其发病不下仍逐年上升，现有 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年适不宜环境不下并列 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年适不宜环境不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术后仍是抗生素的基石，但无论如何改进术式，仅仅换用手术后都很难进一步更低适不宜环境不下，必须倚靠基本功能抗生素伎俩。

支配系统靶向抗生素和病原体疗法已被属实有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除卵巢癌的关的 II/III 期诊疗次测试，以审计（原先）基本功能抗生素对替代功能性卵巢癌的。

基本功能抗生素

基本功能抗生素的诊疗次测试主要集中所在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适不宜环境不下 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部分诊疗次测试针对替代功能性 II 期症状或 IV 期症状。抗生素方式最主要抗生素、病原体抗生素、生长因子、HIV、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 类固醇（请注意图 1）。

图 1 卵巢癌支配系统抗生素的转变

1． 抗生素

尽管立体化学反不宜不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到功能性卵巢癌的标准抗生素设计方案，中所位适不宜环境为 5.6～11 月。由于既往研究成果样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 病原体抗生素

病原体疗法是通过酪氨酸症状病原体支配系统、进一步提低病原体此番来对炎癌症，分析方法前景极好。由于卵巢癌是病原体原功能性最强的癌症之一，近数十年该领域研究成果普遍， 1995 年生长因子 a（IFNa）被批准可用基本功能抗生素，2011 年开始病原体大多亦会类固醇日渐兴起，这些病原体疗法有更低的立体化学反不宜不下、更少的盖因适不宜环境（PFS）和总适不宜环境（OS）。

1) 生长因子

IFNa 抗生素中所晚期卵巢癌的效果没有给与属实，FDA 批准 IFNa 可用基本功能抗生素是基于 1995 英国东部协作组的一项随机依此 次测试（RCT），该次测试看出低剂量 IFNa 并能延展无罹患适不宜环境（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对较少（n = 280）且研究成果看出类固醇有毒很强。之前的 RCTs 和其他研究成果都未能属实 IFNa 能延展远期无移到适不宜环境（DMFS）和 OS。

该类固醇存在争议的另一个原因就是其不堪重负的有毒作用不堪重负降低了症状的适不宜环境能量密度。未来研究成果不宜致力于标记受益于 IFN 抗生素的亚组这群人，以避免无获益这群人给与不必要的抗生素。现有发现烷基（IFN-a-2b）似乎能延展 IIb/III-N1 期和溃疡标准型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 早就进行时或已启动的替代功能性卵巢癌基本功能抗生素的 III 期诊疗次测试

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b依此掩蔽功能性研究成果终点OS, RFS, QoL, 有毒静止状态R启动星期20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹炎肿瘤

依此1年低剂量分拆IFN-a 2b终点

OS, RFS, QoL, 有毒

静止状态

C

启动星期

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

管控

3 年伊匹炎肿瘤

依此

抗抑郁药

终点

OS, RFS, QoL, 有毒

静止状态

F

启动星期

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母炎肿瘤

依此

1 年低剂量分拆 IFN-a 2b

终点

OS, RFS, QoL, 有毒

静止状态

R

启动星期

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

管控

1 年帕母炎肿瘤

依此

抗抑郁药

终点

OS, RFS

静止状态

R

启动星期

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹炎肿瘤和抗抑郁药冗余纳武炎肿瘤

依此

1 年纳武炎肿瘤和抗抑郁药冗余伊匹炎肿瘤

终点

OS, RFS

静止状态

C

启动星期

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

依此

抗抑郁药

终点

OS, RFS, QoL, 有效功能性

静止状态

C

启动星期

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

管控

1 年达拉菲尼或曲美替尼

依此

抗抑郁药

终点

OS, RFS, 有效功能性

静止状态

C

启动星期

2018

备注

R-招募，C-封闭，F-启动，PEG-烷基立体化，IFN-生长因子，

OS-总适不宜环境，RFS-无罹患适不宜环境，QoL-适不宜环境抗生素

2) HIV

卵巢癌HIV可其亦会持续功能性的病原体立体化学反不宜以解救移到。卵巢癌细胞核传达多种各有不同的关的肝细胞核，最理想的HIV是能包含所有关的肝细胞核外肝细胞核递呈细胞核（APC）标记并其亦会充分的病原体此番。后期肝细胞核值得注意和其亦会的病原体抑制作用相对较弱，此时HIV似乎更好地把握作用。

利用complex细胞核激发的HIV是典标准型的个体立体化抗生素，但制备这些HIV用时极短，这给同种异体HIV的分析方法遗留下了三维空间。既往诊疗次测试看出现有的同种异体HIV的欠佳，有些甚至似乎有害，而complexHIV前景极好，2014 年 Wilgenhof 等利用complex轴突状细胞核（DC）抗生素 III/IV 期术后症状，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 症状盖因适不宜环境且超过 50% 的症状存活。

3) 炎 CTLA-4 炎体

细胞核有毒 T 细胞核关的肝细胞核 4（CTLA-4）是病原体大多亦会介导类固醇，CTLA-4 结合 APC 能抑制作用 T 细胞核功能，进而削弱症状自身的病原体立体化学反不宜。伊匹炎肿瘤可以阻断 CTLA-4 作用，促进 T 细胞核重置和游离。诊疗护士需要警惕伊匹炎肿瘤的副作用，最罕见的不良立体化学反不宜最主要消立体化不良、结肠炎、甲状腺支配系统副立体化学反不宜（如垂体机能有所改善、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏功能性和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 大多看出伊匹炎肿瘤非常大更低 III-IV 期症状中所位 OS，28.5% 的症状传染病给与了支配。因此欧陆处方药管理委员亦会（EMA）于 2011 年批准伊匹炎肿瘤可用 III 和 IV 期不能切除卵巢癌症状的抗生素。现有有数项诊疗次测试仍在进行时，以研究成果各有不同剂量伊匹炎肿瘤针对各有不同已确定症状的。

4) 炎 PD-1 炎体

某类丧命肽-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞核表面的 T 细胞核共抑制作用介导。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后并能抑制作用过分的病原体此番，维持病原体耐受。卵巢癌细胞核传达 PD-L1 并能抑制作用 T 细胞核重置和游离，炎 PD-1 炎体并能阻断这一作用。

相比伊匹炎肿瘤，炎 PD-1 炎体的副作用较少发生但有毒相当，主要的副作用最主要消立体化不良、结肠炎、肝炎甚至肺栓塞、甲状腺传染病、肾炎、肾功能有所改善以及过敏功能性、瘙痒症等皮凝有毒立体化学反不宜。

2015 年 EMA 批准炎 PD-1 炎体纳武炎肿瘤和帕母炎肿瘤可用抗生素不能切除的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，同年 FDA 批准联合分析方法纳武炎肿瘤和伊匹炎肿瘤抗生素中所晚期卵巢癌。研究成果属实纳武炎肿瘤非常大更低 BRAF 野生标准型症状的 OS 和 PFS，随后科研人员推展了数项关的诊疗次测试尤其炎 PD-1 炎体与炎 CTLA-4 炎体或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎体可用可切除中所晚期卵巢癌症状的，现有次测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

约 50% 的卵巢癌症状存在 BRAF 突变，突变与年平均有关。酪氨酸的苏氨酸趋立体化因子 BRAF 通过酪氨酸丝裂原重置肽趋立体化因子（MAPK）通路在细胞核游离中所把握重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸趋立体化因子。

研究成果看出 BRAF 类固醇威罗菲尼和达拉菲尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 突变的症状激发反感的此番，但 6～8 月后症状亦会用到抗药功能性和传染病进展，这种抗药功能性部分是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 突变（请注意图 2）。

联合分析方法 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇并能延展 PFS 和 OS，增加立体化学反不宜不下。罕见的类固醇副立体化学反不宜最主要关节痛、疲劳、脱发、恶心和消立体化不良，BRAF 类固醇还能诱发凝危及，如过敏功能性、光敏、过分角立体化，甚至皮凝。

图 2 BRAF 类固醇发生抗药功能性的基本原理

原先基本功能抗生素

原先基本功能抗生素不仅能改善单独的预后，还能更低手术后切除不下和局部支配不下，其并能通过监测立体化学反不宜和术后病症进行时审计，对原先基本功能抗生素不此番的症状可以改用更更好的管控。替代功能性卵巢癌的原先基本功能抗生素还处在后期下一阶段，以病原体抗生素辅以，最主要生长因子、炎 CTLA-4 炎体、炎 PD-1 炎体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，关的诊疗次测试仍在进行时中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准可用抗生素中所晚期卵巢癌。T-VEC 并能在细胞核中所解码并功能性刺激这些细胞核激发炎症核-细胞亦会核集落功能性刺激因子（GM-CSF），当这些细胞核裂解时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（原先）基本功能抗生素在中所晚期卵巢癌的极好引致了普遍的低度重视，大家都在翘首期望 III 期诊疗次测试的验证结果，鉴于末期次测试掩蔽到的不良重大事件不堪重负影响症状生活能量密度，在低度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视适不宜环境能量密度的审计。

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主笔： 汪宇慧