一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

荷兰临床审计科学研究所的 van Zeijl 最近对脑瘤的（原先）主要用途疗法启动了的系统综述，评论发表在 European Journal of Surgical Oncology。

国家每年有数万人死于脑瘤，其发病部将仍急剧增长，现今 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年适应环境部将则有 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年适应环境部将为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，手术仍是疗法的基石，但确实改进术式，显然改用手术都很难全面性提极低适应环境部将，需倚靠主要用途疗法手段。

的系统靶向疗法和致病疗法已被断定有效，科学研究者查询了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除脑瘤的的系统性 II/III 期临床，以评估（原先）主要用途疗法对极低风险脑瘤的。

主要用途疗法

主要用途疗法的临床主要集中在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应环境部将 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，一小临床针对极低风险 II 期病人或 IV 期病人。疗法方式有数简低剂量、致病疗法、生长因子、制剂、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 类固醇（参见上图 1）。

上图 1 脑瘤的系统疗法的发展

1． 简低剂量

尽管反其所部将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性脑瘤的标准疗法提案，中位适应环境为 5.6～11 年底。由于既往科学研究样本量很小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面性科学研究。

2． 致病疗法

致病疗法是通过启动时病人致病的系统、增强致病需要的话来对效胃癌，其所用前景良好。由于脑瘤是致病原性最强者的胃癌之一，近数十年该领域科学研究最常， 1995 年生长因子 a（IFNa）被批文运用于主要用途疗法，2011 年开始致病检查点类固醇逐渐兴起，这些致病疗法有更极低的反其所部将、短的无病适应环境（PFS）和总适应环境（OS）。

1) 生长因子

IFNa 疗法末期脑瘤的效果并未获得断定，FDA 批文 IFNa 运用于主要用途疗法是基于 1995 宾夕法尼亚州东部协作组的一项随机依此 飞行测试（RCT），该飞行测试说明了极低剂量 IFNa 需要该线无开刀适应环境（RFS）和 OS，但该科学研究的样本量一般来说很小（n = 280）且科学研究说明了药物毒素很强。最后的 RCTs 和其他科学研究都未能断定 IFNa 能该线远期无移到适应环境（DMFS）和 OS。

该药物共存争议的另一个原因就是其致使的毒素抑止作用致使降低了病人的适应环境总质量。未来科学研究其所致力于识别受益于 IFN 疗法的亚组许多人，以避免无获益许多人拒绝接受可能不会的疗法。现今推断出聚乙二醇（IFN-a-2b）看来能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在启动或已启动的极低风险脑瘤主要用途疗法的 III 期临床

1NCT01502696应于T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b依此推论性科学研究往南OS, RFS, QoL, 毒素锥正常R启动等待时间20202NCT01274338应于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹哌

依此1年极低剂量重组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 毒素

锥正常

C

启动等待时间

2018

3

NCT00636168

应于

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹哌

依此

低剂量

往南

OS, RFS, QoL, 毒素

锥正常

F

启动等待时间

2015

4

NCT02506153

应于

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母哌

依此

1 年极低剂量重组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 毒素

锥正常

R

启动等待时间

2020

5NCT02362594应于

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母哌

依此

低剂量

往南

OS, RFS

锥正常

R

启动等待时间

2023

6

NCT02388906

应于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹哌和低剂量冗余纳武哌

依此

1 年纳武哌和低剂量冗余伊匹哌

往南

OS, RFS

锥正常

C

启动等待时间

2019

7

NCT01667419

应于

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

依此

低剂量

往南

OS, RFS, QoL, 相容性

锥正常

C

启动等待时间

2020

8

NCT01682083

应于

III

样本量

852

处理方式

1 年曾达莫尼或曲美替尼

依此

低剂量

往南

OS, RFS, 相容性

锥正常

C

启动等待时间

2018

备注

R-召募，C-重新启动，F-启动，PEG-聚乙二醇简化，IFN-生长因子，

OS-总适应环境，RFS-无开刀适应环境，QoL-适应环境疗法

2) 制剂

脑瘤制剂可其不会持续性的致病反其所以制止移到。脑瘤肽表曾达都有的的系统性效原，最理想的制剂是能值得注意所有的系统性效原供效原递呈肽（APC）识别并其不会充分的致病需要的话。最初效原异质性和其不会的致病抑止一般来说较弱，此时制剂意味著更容易地发挥抑止作用。

透过诱导肽转简化成的制剂是典型的表征疗法，但高纯度这些制剂耗时很短，这给同种亦然制剂的其所用留下了空间。既往临床说明了现今的同种亦然制剂的每况愈下，有些甚至意味著有害，而诱导制剂前景良好，2014 年 Wilgenhof 等透过诱导树突锥状肽（DC）疗法 III/IV 期术后病人，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病人无病适应环境且超过 50% 的病人存活。

3) 效 CTLA-4 效体

肽毒素 T 肽的系统性效原 4（CTLA-4）是致病检查点复合物类固醇，CTLA-4 结合 APC 能抑止 T 肽功能，进而动摇病人自身的致病反其所。伊匹哌可以阻碍 CTLA-4 抑止作用，促进 T 肽启动时和抑止。临床医师需要警惕伊匹哌的副抑止作用，最典型的不良反其所有数极低血压、脑膜炎、内分泌的系统副反其所（如外周机能急剧下降、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 原则上说明了伊匹哌显著提极低 III-IV 期病人中位 OS，28.5% 的病人结核病获得了控制。因此国家药品该委员不会（EMA）于 2011 年批文伊匹哌运用于 III 和 IV 期不应切除脑瘤病人的疗法。现今有数项临床仍在启动，以科学研究不同剂量伊匹哌针对不同应于病人的。

4) 效 PD-1 效体

比如说死亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 完全相同，也是肽外层的 T 肽共抑止复合物。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后需要抑止过份的致病需要的话，维持致病耐受。脑瘤肽表曾达 PD-L1 需要抑止 T 肽启动时和抑止，效 PD-1 效体需要阻碍这一抑止作用。

相比伊匹哌，效 PD-1 效体的副抑止作用较极多暴发但毒素相当，主要的副抑止作用有数极低血压、脑膜炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌结核病、感染性、肾功能急剧下降以及红疹、瘙痒症等皮仰毒素反其所。

2015 年 EMA 批文效 PD-1 效体纳武哌和帕母哌运用于疗法不应切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，次年 FDA 批文建立联系其所用纳武哌和伊匹哌疗法末期脑瘤。科学研究断定纳武哌显著提极低 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后研究团队开展了数项的系统性临床比较效 PD-1 效体与效 CTLA-4 效体或 IFNa 的，以及效 PD-1 效体运用于可切除末期脑瘤病人的，现今飞行测试仍在启动。

5) BRAF 和 MEK 类固醇

达 50% 的脑瘤病人共存 BRAF 特异性，特异性与夏季时有关。启动时的赖氨酸激酶 BRAF 通过启动时丝裂原启动时肽激酶（MAPK）通路在肽抑止中发挥重要抑止作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

科学研究说明了 BRAF 类固醇威罗菲尼和曾达莫尼需要抑止 III-IV 期 BRAF 特异性的病人转简化成浓烈的需要的话，但 6～8 年底后病人不会用到致病和结核病进展，这种致病一小是由于 BRAF 先启动时或 MEK 特异性（参见上图 2）。

建立联系其所用 BRAF 类固醇和 MEK 类固醇需要该线 PFS 和 OS，增加反其所部将。典型的药物副反其所有数关节痛、疲劳、肥大、恶心和极低血压，BRAF 类固醇还能抑止仰损害，如红疹、光敏、过份角简化，甚至皮仰。

上图 2 BRAF 类固醇暴发致病的原理

原先主要用途疗法

原先主要用途疗法不仅能优简化实体的预后，还能提极低手术切除部将和局部控制部将，其需要通过监测反其所和术后病因启动评估，对原先主要用途疗法不需要的话的病人可以改用更合适的处理方式。极低风险脑瘤的原先主要用途疗法还处在最初阶段，以致病疗法为主，有数生长因子、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 类固醇、T-VEC，的系统性临床仍在启动中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文运用于疗法末期脑瘤。T-VEC 需要在肽中复制并性刺激这些肽转简化成粒肽-巨噬肽邻接性刺激因子（GM-CSF），当这些肽乙烯时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）主要用途疗法在末期脑瘤的良好招致了最常的非议，大家都在翘首期待 III 期临床的解析结果，鉴于后期飞行测试推论到的不良惨案受到破坏病人生活总质量，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应环境总质量的评估。

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编者： 汪宇慧